Ингибитор GLS1 III, CB-839

Описание:

CB-839 — это проникающее в клетки соединение тиадиазолил-бутил-пиридазинила, селективно ингибирующее активность глутаминазы GLS1 (IC50 = 23 нМ и 28 нМ в гомогенатах почек и мозга мыши соответственно) неконкурентным образом. Оно не влияет на GLS2/LGA (до 5 мкМ в гомогенатах печени мыши). CB-839 превосходит по эффективности неконкурентный ингибитор GLS1 BPTES, но характеризуется более медленной кинетикой ингибирования (IC50/время предварительной инкубации ~300 нМ/1 мин и 50 нМ/1 ч для CB-839 против 630 нМ/1 мин и 700 нМ/1 ч для BPTES; 2 нМ для rhGAC aa 126-598) и обратимостью (период полувосстановления активности после удаления свободного препарата составляет 45 мин для CB-839 и менее 3 мин для BPTES). CB-839 также демонстрирует более высокую антипролиферативную активность, чем BPTES, против культур трижды негативного рака молочной железы (TNBC) (GI50 для MDA-MB-231 за 72 ч = 19 нМ против 2,4 мкМ для BPTES; GI50 для HCC1806 за 72 ч = 55 нМ против 2,0 мкМ для BPTES). Ни один из препаратов не эффективен против GLS1-независимого роста эстроген-рецептор-положительных клеток T47D даже при концентрации 1 мкМ. Несмотря на быстрое выведение у мышей (период полувыведения из плазмы 1 нмоль/г) через 4 ч после однократного перорального введения 200 мг/10 мл/кг у мышей с ксенотрансплантатом HCC1806 (концентрация препарата = 2,1 мкМ в плазме и 1,5 нмоль/г в опухоли 500 мм³), за исключением мозга (~0,2 нмоль/г). Наиболее выраженное накопление глутамина отмечено в опухоли (5-кратное) по сравнению с нормальными тканями (1–2,28 раза по сравнению с контролем без лечения). Двукратное ежедневное пероральное введение (200 мг/кг каждые 12 ч) эффективно подавляет рост установленной опухоли, полученной из HIMT-1 (на 54% за 35 дней) и TNBC пациента (на 59% за 28 дней). Полное подавление опухоли JIMT-1 наблюдается при комбинации с 5 ежедневными дозами паклитаксела (10 мг/кг внутривенно) в первые 5 дней периода лечения. CB-839 является перспективным соединением для исследований в области онкологии, особенно для терапии опухолей, зависимых от глутамина. Применяется в исследованиях метаболизма раковых клеток, механизмов устойчивости к терапии и разработке новых комбинированных методов лечения.

Применение:

CB-839 используется в научных исследованиях как селективный ингибитор глутаминазы GLS1. Основная область применения — изучение роли глутаминового обмена в онкогенезе, тестирование новых стратегий терапии рака, особенно трижды негативного рака молочной железы (TNBC), и оценка эффективности комбинированных схем лечения. Препарат применяется в экспериментах in vitro и in vivo для моделирования опухолевого роста, изучения механизмов ингибирования пролиферации и апоптоза раковых клеток. Благодаря способности проникать в клетки и селективно подавлять активность GLS1, CB-839 служит ценным инструментом для фармакологических исследований, направленных на разработку таргетных противоопухолевых препаратов. НПО ЭкоТек обеспечивает высококачественный CB-839 для исследовательских целей.