Ингибитор TLR4, TAK-242

Описание:

Ингибитор TLR4, TAK-242, представляет собой проникающее в клетки производное циклогексенкарбоновой кислоты. Он избирательно связывается с цистеином-747 (Cys747) в интрацеллюлярном домене TLR4, нарушая его взаимодействие с адапторными молекулами TIRAP и TRAM, но не влияет на активность TLR1-3 или TLR5-10. Эффективно ингибирует сигнальные пути, опосредованные TLR4, включая продукцию оксида азота (NO) и провоспалительных цитокинов, индуцированную липополисахаридом (LPS) в макрофагах мышиной линии RAW264.7 (IC50 = 1,8; 1,3 и 1,9 нМ для NO, IL-6 и TNF-α соответственно). Также блокирует TLR4/TIRAP-зависимую активность NF-κB и TLR4/TIRAP- и TLR4/TRAM-зависимую активность ISRE (IC50<300 нМ) в клетках HEK293-hTLR4/MD2-CD14, трансфицированных TIRAP или TRAM. При внутривенном введении в дозе 3 мг/кг полностью предотвращает индуцированную LPS (7 мг/кг, внутрибрюшинно) гибель мышей in vivo. Сочетанное применение с цефтазидимом (3 мг/кг TAK-242 и 20 мг/кг цефтазидима внутривенно) полностью устраняет летальность у мышей, инфицированных живой культурой E. coli.

Применение:

Ингибитор TLR4, TAK-242, применяется в исследованиях сигнальных путей врожденного иммунитета, изучении воспалительных процессов и сепсиса. Препарат селективно блокирует взаимодействие TLR4 с адапторными молекулами, что позволяет изучать роль данного рецептора в развитии воспаления. Используется в экспериментах in vitro на клеточных линиях (например, макрофаги RAW264.7) и in vivo на моделях сепсиса у мышей. TAK-242 перспективен для разработки новых терапевтических стратегий при сепсисе и других состояниях, связанных с гиперактивацией TLR4.