KIRA6 (IRE1α ингибитор)

Описание:

KIRA6 (IRE1α Kinase-inhibiting RNase attenuator) — это клеточно-проницаемое, биодоступное, нетоксичное соединение на основе имидазопиразинил-нафталинил-фенилмочевины, которое действует как мощный, АТФ-конкурентный, обратимый и селективный ингибитор киназы IRE1α (IC50 = 600 нМ). Обладает хорошей селективностью в отношении ERK2, JNK2, JNK3, PIM1, PAK4 и PKA (IC50 >10 мкМ). Стабилизирует киназный домен IRE1α в неактивной конформации, блокирует его олигомеризацию и тем самым снижает активность РНКазы. Показано, что он блокирует индуцированный брефельдином А стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и апоптоз в клетках INS-1, а также апоптоз, индуцированный туникамицином, в β-клетках, полученных от мышей C57BL/6. Обеспечивает значительную цитопротекцию в комбинации с STF-083010 (1 мкМ) и KIRA6 (50 нМ). Системное введение KIRA6 диабетическим мышам линии Akita снижает уровень глюкозы в крови, улучшает толерантность к глюкозе и сохраняет функцию β-клеток. Сохраняет функцию фоторецепторов в трансгенной крысиной модели (P23H) хронической дегенерации сетчатки, индуцированной стрессом ER, при интравитреальном введении. Обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами: t1/2 = 3,9 ч и умеренная скорость клиренса 22,4 мл/мин/кг у мышей BABL/c (10 мг/кг, внутрибрюшинно). Применяется в исследованиях эндоплазматического стресса, апоптоза и диабетической ретинопатии. Вещество является перспективным для разработки терапии нейродегенеративных и метаболических заболеваний, благодаря механизму действия на путь IRE1α-XBP1.

Применение:

KIRA6 использовался для обработки эндотелиальных клеток с целью изучения его влияния на экспрессию P53 и BiP. Вещество применяется в экспериментах по исследованию стресса эндоплазматического ретикулума, апоптоза β-клеток и диабетических осложнений. В НПО ЭкоТек проводятся исследования его потенциального применения в терапии нейродегенеративных заболеваний и диабетической ретинопатии.