Ингибитор Ezh2 GSK126

Описание:

Ингибитор Ezh2 GSK126 — это клеточно-проницаемый структурный аналог EI1 (арт. 500561), действующий как мощный конкурентный ингибитор Ezh2/PRC2 в отношении S-аденозилметионина (SAM) (Ki = 0,5–3 нМ против wt и мутантного Ezh2-содержащего PRC2; [SAM] = 7,5 мкМ) со сходной селективностью в отношении Ezh1/PRC2 (Ki = 89 нМ) и других гистонметилтрансфераз (HMTases), как и EI1. Среди панелей 14 гистондеацетилаз (HDACs), 11 GPCR-рецепторов и 300 киназ, значительное ингибирование только серотонинового 3-рецептора, JMJD2d и CaMK1a наблюдается при гораздо более высоких концентрациях (IC50 ≥4 мкМ). Доказано подавление пролиферации DLBCL (диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома; IC50 от 28 нМ до 5,5 мкМ; 6 дней обработки) in vitro и полное подавление роста опухолей Pfeiffer (A677G) и Karpas-422 (Y641N) у мышей in vivo (50 мг/кг/день внутрибрюшинно). GSK126 также ингибирует пролиферацию других В-неходжкинских лимфом (B-NHL) и лимфом Ходжкина, демонстрируя наименьшую активность против клеточных линий MC116, HD-MY-Z, WSU-FSCCL, Toledo, NU-DUL-1 и WILL-2 (IC50 >10 мкМ; 6 дней обработки). При ежедневном внутрибрюшинном введении 50 мг/кг наблюдается полное подавление опухолей у мышей, а более высокие дозы (150 мг/кг/день или две дозы 300 мг/кг в неделю) приводят к полной эрадикации опухоли. Регулирует путь EZH2-PAX6-CXCL10, подавляя миокардиальный фиброз. Дополнительно, GSK126 ингибирует апоптоз и снижает уровни H3K27me3 в мозге моделей крыс. Вещество перспективно для терапии лимфом и исследований сердечно-сосудистых патологий.

Применение:

GSK126, ингибитор Ezh2 III, применяется: для изучения эпигенетических взаимодействий при формировании доменов одиночных клеток; для индукции гиперметилирования гистонов в клетках IMR-90. Также вещество используется в доклинических исследованиях противоопухолевой активности при лимфомах и изучении механизмов фиброза миокарда.