Ингибитор PERK GSK2656157

Описание:

GSK2656157 — это проникающий в клетки пирролопиримидинаминовый ингибитор киназы PERK (EIF2AK3), который проявляет высокую селективность и активность. Ингибитор конкурентно связывается с АТФ-связывающим участком киназы PERK (IC50 = 0,9 нМ; [АТФ] = 10 мкМ). Он демонстрирует высокую селективность (≥511-кратную) в отношении HRI/EIF2AK1, BRK, PKR/EIF2AK2 и MEKK2 (IC50 = 460, 822, 905 и 954 нМ соответственно) и значительно сниженную или отсутствующую активность в отношении более 300 других киназ. В экспериментах in vitro на культурах клеток человека PxBC3 и мыши LL/2 GSK2656157 эффективно подавляет индуцированное эндоплазматическим стрессом усиление фосфорилирования PERK и eIF2α, а также повышение уровня ATF4 и CHOP (IC50 ≤30 нМ; предварительная инкубация с препаратом в течение 1 ч перед индукцией ЭР-стресса 1 мкМ тапсигаргином в течение 6 ч). В исследованиях in vivo на мышах при пероральном введении GSK2656157 (разовая доза 50 мг/кг) наблюдается ингибирование базального фосфорилирования PERK в поджелудочной железе (>95% до 8 ч после введения), но не базального фосфорилирования eIF2α или экспрессии ATF4 и CHOP в опухолевых тканях. Это приводит к выраженному противоопухолевому эффекту (54-110% ингибирования роста опухоли; 150 мг/кг каждые 12 ч перорально) и обратимым повреждениям поджелудочной железы (44% и 95% от контрольной массы поджелудочной железы через 1 и 15 дней после 14-дневного приема 150 мг/кг каждые 12 ч соответственно). По сравнению со структурным аналогом GSK2606414 (Cat. No. 516535) GSK2656157 обладает значительно сниженной активностью в отношении Aurora B, MLK2/MAP3K10, MLCK2/MYLK2, c-MER (IC50 = 1,259, 2,796, 3,039 и 3,431 мкМ соответственно), c-Kit и DDR2 (69,84% и 25,41% ингибирования соответственно при 10 мкМ). Ингибитор PERK GSK2656157 представляет значительный интерес для исследований в области молекулярной онкологии и изучения механизмов эндоплазматического стресса, что делает его важным инструментом для разработки новых терапевтических стратегий.

Применение:

Ингибитор PERK GSK2656157 широко используется в биохимических и молекулярно-биологических исследованиях для изучения сигнальных путей, связанных с эндоплазматическим стрессом, апоптозом и онкогенезом. Его применяют в экспериментах in vitro и in vivo для моделирования и анализа роли киназы PERK в развитии опухолей и реакции на терапию. Благодаря высокой специфичности и обратимым эффектам на поджелудочную железу в моделях на животных, данный ингибитор является ценным инструментом для доклинических исследований противоопухолевых препаратов и оценки безопасности. При работе с GSK2656157 рекомендуется соблюдать стандартные лабораторные протоколы и учитывать его фармакокинетические особенности.