Ингибитор NAE, MLN4924

Описание:

MLN4924 — это специфический низкомолекулярный ингибитор фермента NEDD8-активирующего фермента (NAE). Неддилирование представляет собой посттрансляционную модификацию белков, при которой к целевым белкам присоединяется Nedd8 — молекула, подобная убиквитину. Этот процесс ассоциирован с развитием онкологических заболеваний. MLN4924 вызывает дозозависимые антипролиферативные, антимиграционные и антиинвазивные эффекты в клетках светлоклеточного почечно-клеточного рака (ccRCC). MLN4924 представляет собой клеточно-проницаемое производное аденозинмонофосфата (АМФ). Механизм действия заключается в связывании с нуклеотид-связывающим сайтом NAE, после чего под действием фермента образуется ковалентный аддукт с NEDD8. Этот аддукт действует как сильный конкурентный ингибитор NAE по отношению к АТФ (IC50 = 4,7 нМ), проявляя значительно сниженную активность или отсутствие активности в отношении UAE/UBA1, UBA6/UBE1L2, SAE, ATG7, аденозиновых рецепторов A1/A2A/A2B/A3 или панели из 12 клеточных киназ. Избирательно снижает образование тиоэфира Ubc12-NEDD8, но не влияет на Ubc9-SUMO или Ubc10-Ub (ICmax = 90 нМ в культурах HCT-116 через 24 часа), что приводит к накоплению субстратов кулин-RING лигаз. Показана способность ингибировать рост различных раковых клеток как in vitro в культурах (IC50 от 50 нМ до 1,03 мкМ), так и in vivo в ксенотрансплантационных моделях на мышах (30–60 мг/кг подкожно) посредством индукции апоптоза. Ингибитор MLN4924 является перспективным инструментом для исследований в области онкологии и разработки новых противоопухолевых препаратов, воздействующих на сигнальные пути, связанные с неддилированием.

Применение:

MLN4924 применяется как ингибитор неддилирования: для обработки клеточных линий, стабильно экспрессирующих химерную конструкцию GaLV/MLV, с целью изучения влияния на вирусную трансдукцию и инфективность; для исследования эффектов накопления белка LCMT1, что указывает на потенциальную роль в регуляции стабильности и деградации LCMT1 в клетках LNCaP; для изучения UBX-390-опосредованной деградации андрогенного рецептора (AR) через протеасомное действие в клеточной линии рака предстательной железы. В исследованиях, проведенных НПО ЭкоТек, подтверждена высокая специфичность и эффективность MLN4924 в качестве инструмента для модуляции сигнальных путей, связанных с неддилированием, что открывает новые возможности для разработки целевых противоопухолевых терапий.