Активатор PKM2 IV, TEPP-46

Описание:

TEPP-46, химическое соединение из класса тиенопирролопиридазинонов, представляет собой мощный аллостерический активатор пируваткиназы изоформы M2 (PKM2) с AC50 = 92 нМ. Он проникает через клеточные мембраны и специфически связывается с PKM2-тетрамером, стабилизированным фруктозо-1,6-бисфосфатом (ФБФ), образуя стехиометрический комплекс (две молекулы активатора на тетрамер). Это предотвращает диссоциацию тетрамера под действием фосфотирозин-содержащих пептидов/белков или мутации K305Q. TEPP-46 демонстрирует хорошую растворимость в воде (29,6 мкг/мл или 79,5 мкМ в фосфатно-солевом буфере, pH 7,4) и ингибирует пролиферацию клеток рака легкого человека H1299 в условиях гипоксии (удвоение времени = 50 ч при 30 мкМ TEPP-46), но не нормоксии. Исследования на мышах показали биодоступность при внутрибрюшинном (макс. концентрация = 10,854 мкг/мл через 0,5 ч) и пероральном (макс. концентрация = 10,179 мкг/мл через 0,25 ч) введении. TEPP-46 подавляет опухолевый рост H1299 in vivo (30% развитие опухолей/средн. масса 0,13 мг при дозе 50 мг/кг каждые 12 ч в течение 7 недель) без выраженной токсичности. Разработан НПО ЭкоТек для исследований в области онкологии и метаболизма раковых клеток.

Применение:

TEPP-46 применяется в научных исследованиях как селективный активатор пируваткиназы M2 (PKM2) для изучения роли гликолиза в опухолевых клетках. Вещество используется: 1) в исследованиях метаболического перепрограммирования рака (эффект Варбурга); 2) для изучения влияния стабилизации PKM2-тетрамера на пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток в условиях гипоксии; 3) в доклинических исследованиях противоопухолевой активности на моделях ксенотрансплантатов; 4) как инструмент для модуляции активности PKM2 in vitro и in vivo. Препарат демонстрирует перспективность в качестве основы для разработки новых противоопухолевых средств. Продукт поставляется НПО ЭкоТек исключительно для исследовательских целей.